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过去25年，全球获批上市药物的靶点变迁
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- 荷鲁斯快报
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2026年，《Nature Reviews Drug Discovery》发表综述，重新盘点全球药物靶点。截至2025年6月，FDA、EMA、PMDA批准的1702种药物仅作用于686个被验证的药效靶点，其中610个为人源分子，76个来自病原体。79%药物为小分子，19%为生物药，2%为其他模态。这组数字勾勒出过去25年药物研发重心的迁移。
2000年人类基因组工作草图发布后，业界曾预期靶点会成排出现。2006年有研究统计324个药物靶点，2017年同类研究增至800多个，部分源于把大蛋白复合物亚基逐一计数。新综述做“减法”：只计药物直接结合并介导疗效的分子，大复合物按1个功能单元计，RNA药物映射到关联蛋白，最终得到686个靶点。
人源靶点分布高度集中：酶209个（34%）、GPCR101个（17%）、离子通道92个（15%）、催化受体73个（12%），合计占78%。小分子主要覆盖胞内酶、GPCR、离子通道和核受体，生物药则覆盖胞外催化受体、细胞因子和生长因子。43个内源性肽靶点中，40个由生物药覆盖，唯一例外是结合血红蛋白的voxelotor。
以2000年为界，此前已验证375个靶点，此后25年新增312个，增幅84%，年均约12个，2010年后加速至15个。激酶最为突出，136款抑制剂靶向67个激酶；内源性肽靶点增长7.2倍，催化受体翻倍。相比之下，离子通道仅从83个增至91个，核受体从18个增至19个，GPCR新靶点占比从约29%跌至13%。
技术精度同步提升。小分子平均体外效力从2000年前的约50 nM提高到2000年后的约6 nM；小分子与生物药覆盖靶点比从6:1降至1.35:1，2023年生物药年获批数首次与小分子持平。ADC把抗体与小分子连接，RNA药物已有22款寡核苷酸获批。但技术边界仍硬：抗体进不了胞内，核受体至今没有生物药。
首创靶点药物平均研发耗时10年，80%在15年内获批。2000年以来312个新机制靶点中，78%首先由FDA批准药物验证。中国2019—2023年NMPA获批新药数量超FDA 5.4%，但按该综述口径，新靶点首发验证美国59个、中国为0；中国独有63款药引入6个新靶点，审批滞后缩至4年内。中国完成“量”的追赶，“靶点定义权”仍待突破。
综述判断，未来靶点数量不会爆炸，但“靶点×模态”组合会爆炸。激酶是红海，无口袋激酶亚型、RNA、转录因子、蛋白互作界面和蛋白复合物是下一批首创新药矿层。AI可辅助多组学挖掘、口袋预测和分子生成，却不能替代人类遗传因果证据与临床验证。所谓“不可成药”，正成为由技术能力决定的动态边界。
